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Chinese Translation Vol 12, Issue 1

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美国《Emerging Infectious Diseases 》2006年第1期有关人兽共患病论文摘译

P1 回顾流感//Jeffery K. Taubenberger,David M. Morens

在过去的2年里,媒体和公众与著名的病毒学家、流行病学家和决策者一样忙忙碌碌,担心全球流感大流行。谈及此问题,我们就会十分怀念 John R. LaMontagne,在过去的30年里,他的洞察力、努力和贡献可能比任何其他人更能增进我们对流感的理解,他在2004年的英年早逝是科学界的一大损 失。另一位科学家Hermann Pidoux (1808­2)提出"流行是疾病的生命"的观点,试图去理解像流感那样易爆发并且致命的疾病。流感是经典的出现/再现的流行性疾病,它的流行史已经被记 录了几个世纪,但流感的重要性直到1889年全球大流行及1918-1919年流感再次全球大流行时才得到公认,其中1918-1919年的流感就是所谓 的"西班牙流感",这是人类历史上最致命的流感全球大流行。回顾上个世纪流感全球流行的周期,包括1918,1956,1968和1977年的全球流行, 从各个不同的角度来分析一下我们到底能否预测流感?如果能,那么我们应该寻找什么预兆作为证据呢?

迄今为止,这些问题的答案并不能令人鼓舞。最早的人流感病毒的起源已经鉴定出来,但1918年全球流行的流感病毒即使是在完成遗传测序 并与其它流感病毒比较之后也还是一个谜。尽管1918年的病毒属于禽类病毒,但它在遗传上与过去88年中的任何一种流感病毒都不相同,这一点提示这种病毒 在全球流行前的直接起源是未知的。起源问题确实非常复杂,从1918年开始出现的所有全球流行的和局部流行的流感A病毒都有自己的后代,要么是通过遗传变 异,要么是流行的禽类病毒的再分布,还有一例(1977年)是明显的冷冻库中的病毒泄漏。因此,并不存在什么科学依据能预测当前的人兽共患病H5N1型禽 流感病毒是否会出现全球大流行:在过去87年中没有任何一种全球大流行的流感病毒看起来与现在的H5N1型病毒的情形相同。另一个问题就是要搞清楚流感病 毒的传播机理。目前认为病毒是在地方性的野生水禽中流行,野生水禽是其天然宿主,病毒能获得转换宿主的能力,从而在新的宿主中引起疾病,并且在某些病例 中,获得在新的宿主中直接繁殖的能力。当前的H5N1型病毒到底是朝着在人类中宿主转化/繁殖的方向发展,还是它们根本就没有这种能力,现在要进行预测是 很困难的。对流感问题的深入理解仍然十分迫切,虽然流感在全世界死亡原因中占重要位置,但不可能从总体上来衡量流感所引起的死亡率,部分原因是由于对老年 人这个主要危险人群的诊断记录不完全、不精确。流感通过各种不同的途径,不同的机制来危害健康,要确定这些途径发生的频率也非常困难。正是由于存在这些不 确定因素和信息缺口,建立公共卫生机制和个人防护的有效计划就显得尤为重要。针对流行的流感病毒的疫苗和药物已经使用了几十年,但是它们针对未来全球流行 性流感的效果却很难预测,这是因为根据现有知识,我们并不清楚未来全球流行性流感病毒的病原体,它也很可能是一种新的病毒,我们并不能确定它对现存药物和 疫苗的易感性如何。目前一些新的科学技术能构建并预测针对所有已知流感的表面糖蛋白(16种血凝素和9种神经氨酸苷酶)的疫苗,但是对于一种新的未知的流 行病毒,我们无法预测它的抗原性。克服这种局限性的策略就是开发基于全部流感病毒抗原的"万能"疫苗。

最近在东南亚地区爆发的H5N1型禽流感再次提醒我们,在很多领域我们还需进行更多地研究,全球也正在紧张地关注着这一事态的发展。

(冯春燕 摘译 郭晓奎 校)

P3 H5NI型禽流感爆发与动物性流感//Robert G. Webster, Malik Peiris, Honglin Chen, Yi Guan

流行性感冒是一种古老的疾病,在历史上曾经多次引起爆发大流行。人类需要了解流感病毒的各个方面:它们的宿主和它们引起的免疫反应,以 及病毒的全球性影响,这样可以更好的为即将到来的下次流感爆发做准备。最有威胁性的流感病毒是2003年在禽类中分离出的H5N1型,在越南、泰国和柬埔 寨感染了130多人,并使一半以上的感染病人死亡。

流感病毒是一种单负链分节段RNA病毒,在病毒复制过程中缺乏质控机制,易于发生变异。当病毒转移到一种新的宿主中时,会迅速进化。世 界上大部分的野生鸟类都携带甲型流感病毒,共有16种亚型的病毒可以与宿主共存。1997年,在中国的广东省,第一次在人体中检测到了H5N1的病毒前 体。在此之前的1996年,这种病毒感染过鹅。这种感染鹅的病毒在香港流行之前从一种后来在鹌鹑中发现的流感病毒(A/Quail/HK/G1/97 [H9N2]中获得了DNA片段,而且还从一种感染鸭子的流感病毒(A/Teal/HK/W312/97 [H6N1])中获得了神经氨酸酶的基因片段。H5N1病毒此后不断进化,在2002年,其中一种基因型病毒感染了香港自然公园中大部分的野生、家养及外 来的禽类并导致它们死亡。这种H5N1的基因型于2002年2月在香港传播至人,并使感染的2个人中的1人死亡,其中主要流行的是基因型为Z型。进一步分 析发现:在日本和韩国引起禽流感爆发的H5N1型病毒与其它国家引起禽流感的H5N1型病毒(V基因型)不同。H5N1病毒的进化,开始是通过基因重配, 后来是通过突变和缺失。流感病毒在家禽中传播的主要途径是通过禽类动物或禽类制品的活动和移动引起。2003年末2004年初,一些对鸭无致病性的分离株 对鸡却保持其致病性。对于这些分离株的遗传学分析显示,在一份样本中有多个变异株。当鸭子感染了H5N1的原代病毒,大部分会死亡,但另一些存活动物会在 此后一段时间内持续排出病毒。这样可以筛检出对鸭子无致病性的病毒,但这些病毒对鸡却还有高致病性。对于这些病毒血凝素的氨基酸序列分析显示:这些病毒与 最开始的流行株已经不同。这些病毒是如何由一种最初的病毒种演化而来还不清楚,可能的机制有:突变体再突变或部分杂合。除了鸭子之外,病毒还可以感染野生 迁徙性水鸟并可以由野生迁徙性水鸟传播给家禽。迁徙性水鸟在高致病性H5N1流感病毒的传播中究竟起什么作用还不清楚。在青海湖鸟类中分离出的病毒株中发 现了与哺乳动物致病性相关的PB2基因的突变体。这些突变病毒株可能会传播至其它侯鸟(例如野鸭),由此再大范围地传播开来。迅速有力的防范是控制禽流感 疫情的重要应对措施。因此,对家禽应该采取加强生物安全防范或注射疫苗等方法。针对家禽的H5N1型疫苗的需求不断增加,采取一定的政策对一些国家的家禽 应用禽流感疫苗是非常重要的。然而,疫苗还没有标准化,各种效果疫苗都在使用中。效果好的疫苗能够提供很好的保护性并能够将病毒量降至传播的最小量之下。 效果差的的疫苗虽然能够预防疾病病征的出现,但不能阻止可传播量的病毒的排出。流行病学监测显示有多种亚型的流感病毒同时流行,包括2种H9N2型病毒, 第一种用G1来表示(A/Quail/Hong Kong/G1/97[H9N2]),另一种用G9来表(A/Chicken/HongKong/G9/97 [H9N2])。G1有6个与H5N1型人类分离株(A/Hong Kong/156/97 [H5N1])相同的基因片段,被认为是1997年最初感染人类的H5N1型病毒这些基因的供体病毒。

随着H5N1型病毒的不断进化和传播,在越南、柬埔寨、印尼、中国和泰国出现了人类的感染。如果这种病毒获得了在人与人之间传播的能力,它所带来的后果将是灾难性的。因此人类必须采取更好的防护和控制措施。

(刘 畅 摘译 郭晓奎校)

P66 应对流感大流行的疫苗//Catherine J. Luke, Kanta Subbarao

最近亚洲暴发的高致病禽流感及相关的人类感染已引起国际社会的高度重视,并意识到必须为可能引起新的流感大流行作好充分准备。首选方法 是用疫苗控制流感病毒流行并降低其发病的程度。由于生产减毒活疫苗和灭活流感疫苗的流感病毒疫苗株具有引起流行的可能性,因此研制流感疫苗的基础实验和临 床治疗都要建立起严格的制度,必须具备安全生产的经验,确保能及时投入使用。流感疫苗的研究还能进一步了解禽流感病毒的生物学特征,以及该病毒对哺乳动物 宿主所产生的影响。

流感大流行

除季节性流感外,流感呈周期性大流行,当流感病毒出现新的HA亚型(该病毒不一定出现新的NA亚型)没有免疫力时,流感将在人间大传 播。上个世纪的1918,1957和1968年流感大流行导致大量的发病和死亡。1918的流感大流行,既"西班牙流感",由H1N1亚型引起致使世界上 4千多万人丧生;57年的亚洲流感出现新的H2N2亚型,与流感相关的超额死亡人数超过2百万。1968年的大流行始于香港,是由H3N2引起,该病毒的 NA与H2N2相同,有一个新的HA。这次的流感造成的超额死亡人数大约为1百万,没有前两次严重,也许因为该流感病毒N型没有变化使得人类具备一定的免 疫力,当然青霉素和大环内脂类药物也起了作用。

我们无法预测下一次流感大流行何时会发生,也无法预测将出现的是什么亚型。我们可通过建立模型预测流感的死亡人数来估计流行的严重程度,但结果因模型不同而异。所采用的根据1968年大流行建立的模型预测,下次大流行全世界将有200万~740万的超额死亡。Meltzer和 同事们估计,如果没有采取任何干预措施进行,美国在下一次流感大流行中,将有8.9万~20.7万人超额死亡,并有和31.4万~73.4万人需要住院治 疗,还有数千万人的需门诊治疗。根据该预测,流感将对经济造成严重的影响,经估算美国由于流感引起的死亡、生病、住院等造成的经济损失将是 713~1665亿美元还不包括对商业和社会的扰乱造成的损失。亚洲由于暴发H5N1流感在近三个月里超过12亿只禽鸟死亡或被扑杀。据估计泰国和越南因 家禽养殖业的损失造成国民的生产总值分别达12亿和3亿美圆,亚洲国民生产总值损失为100~150亿美元。

禽类是流感大流行的病毒储存库

水禽是所有已知的甲型流感病毒的宿主,同时也是大流行流感病毒的来源库。禽流感(AI)病毒经过与人甲型流感病毒循环重组后传播给人类,或直接传染给人类。

1997年前,一般认为感染人的禽流感须经过某种哺乳动物为中间宿主与人流感病毒进行基因重组获得必需的特性才能在人群中传播并在人体中复制。但近十年里,已有由数次禽流感直接传染人的报道:如禽流感病毒H5 和 H9N2引起发烧、呼吸道疾病,H7 引起结膜炎,还有目前亚洲暴发的H5N1禽流感病毒引起严重疾病和死亡。

1997年从H5N1流感患者体内分离出的病毒基因片段均来源于禽流感病毒,没有与人流感病毒重组的迹象。通过对香港禽鸟类监测表 明:1997年香港禽流感暴发时,香港鸟类市场H5N1和H9N2禽流感病毒同时流行,为基因重组创造了有利条件。H9N2禽流感病毒自1990年以来在 亚洲各国的养殖鸡群中大面积传播。人类通过关闭香港禽类市场阻止了1997年禽流感H5N1病毒的暴发,这些措施能阻止流感的大流行。

有两种干预措施用于预防或控制流感:接种疫苗和使用抗病毒药。这里主要讨论如何开发流感疫苗和从疫苗病毒库中进行制备。尽管下一次流感 可能是由不同的鸟类传播和重组病毒,但目前研制的疫苗还是针对此次亚洲流行的H5N1高致病性禽流感病毒。亚洲发生的流感,使H5N1型流感疫苗的制备迫 在眉睫,但也不能忽略其他禽流感病毒疫苗的制备,所有的禽流感病毒都存在大流行的可能。

开发应对大流行的流感疫苗

制备疫苗控制流感旨在阻断新型病毒的扩散、减少疾病与死亡。流感疫苗的原理就是利用保护性抗原引导出针对血凝素的中和抗体。尽管我们积 累了大量的人感染流感后的免疫方面的知识和经验,虽然1997年第1例人感染禽流感出现后我们对H5N1禽流感病毒的生物学和生态学的认识有了很大的提 高。但还缺乏对于H5N1禽流感病毒免疫情况的了解,填补这些知识对开发疫苗保护人类健康的十分重要。研制流感疫苗还有一些具体的考虑和困难:如生产能 力、疫苗候选株在鸡胚的生长能力,用于疫苗生产的亲本病毒株的生物安全防泄漏系统等,都是需要解决的问题。。还有,流感大流行的最易感人群与每年的季节性 流感攻击的群体可能不同, 使确定疫苗的目标人群变得十分困难。因此,利用流感大流行来临之前的时间研制疫苗候选株并进行临床试验才是明智的

疫苗种子病毒是以密歇根大学Maassab及其同事于60年代研制的流感减毒疫苗冷适应株为基础,该疫苗株也是目前美国批准使用于5~49岁年龄组的季节性流感疫苗Flumist 的基础。

 我们研究的目标是建立"验证的标准"即A/AA/6/60冷适应株(AAca) 冷适应株带有禽流感的HA和NA基因,应该是具有感染性,免疫原性,并对人体安全,因而才能用于控制大流行。目前年已知的季节性流感减毒活疫苗的功效,以 及已经发现禽流感灭活疫苗或亚单位疫苗的抗原性均不是最佳的,均能强烈提示使用活疫苗应对大流行是值得探索的,与灭活疫苗和亚单位疫苗相比,可能减毒活疫 苗需要的剂量更小,提供的免疫反应更广泛。

应对流感大流行的候选疫苗将采用以质粒为基础的反向遗传学技术。分别含有流感病毒8个节段基因的质粒共同转染限制细胞(qualified cells)而产出含有禽流感HA 和NA 基因及6个来自 AAca病毒株的内部基因。反向遗传学技术可以对已知的HA 和NA的毒力结构进行修饰,如除去高致病性AI株与毒力相关的多重碱性氨基酸裂解位点。

另外,编码减毒活疫苗供体株基因的质粒是现成的,只需要将HA 和NA 基因克隆即可。已有数种H5N1候选疫苗采用该技术构建。应用反向遗传学仍有一些技术障碍需要逾越,包括病毒复制所需要的限制细胞,及此项技术的知识产权问题。

减毒活疫苗必须复制到一定水平,既对宿主不致病,又可以诱导出保护性免疫反应,因此其感染性、减毒水平和免疫原性必须达到一个均衡点。 因而,在下一次大流行来临之前,我们必须在人体内对其安全性、感染性、免疫原性和甲型流感减毒活疫苗株的表型稳定性进行评估。在人体的临床试验开始之前, 除了标准的安全测试外,还应进行此种类型的体内和体外研究。体外试验用来确认疫苗株的基因组序列,冷适应疫苗株及温度敏感型疫苗株的表型均需通过组织培养 来证实,而候选疫苗的减毒表现型,必须采用适合的动物模型进行测试。

疫苗株还需要通过动物世界卫生组织静脉注射对鸡致病性进行评估。在临床使用前,疫苗的免疫力、剂量反应、抗体应答动力学和效能的研究也要通过适当的动物模型进行。以确保鸡等禽类的生产不会受到高致病的威胁。

我们的总体计划包括以下几个方面:(1)在减毒AAaa供体病毒株的基础上构建一套减毒活疫苗株, 它们含有H 4-H16 HA和相关的在野毒株发现的NA(我们不会制造新的HA 和NA复合蛋白)(2)用于临床的新型候选株疫苗的制备和资质鉴定;(3)评价新候选疫苗在人体内的安全性、感染性、免疫原性和表型稳定性;(4)储存被 接种者的血清以确认疫苗抗原与实际新出现的大流行病毒株的抗原相关性;(5)为应对确实出现的大流行病毒储存用于疫苗生产的种子病毒。

结论:最近发生在亚洲的禽流感事件使人类意识到要准备应付可能发生的全球性流感。疫苗的开发是预防工作的关键。有人通过数学模型对可能 实施的干预性措施进行预测,结果显示采用针对流行株有效率为70%的疫苗进行局部区域的预防接种,可以协同预防性服用抗病毒药物的作用,防止病毒传播。在 大流行期间积极制备针对禽流感HA 和NA蛋白候选减毒活疫苗或灭活疫苗并建立验证的标准,可以在大流行发生时节省宝贵的时间。(本刊黄 丰摘)

Page created: August 05, 2011
Page updated: August 05, 2011
Page reviewed: August 05, 2011
The conclusions, findings, and opinions expressed by authors contributing to this journal do not necessarily reflect the official position of the U.S. Department of Health and Human Services, the Public Health Service, the Centers for Disease Control and Prevention, or the authors' affiliated institutions. Use of trade names is for identification only and does not imply endorsement by any of the groups named above.
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